Генетика

1.     Составить таблицу терминов генетических понятий

№	термин	Определение	Пример раскрывающий сущность
1	Доминантный признак	признак одной из родительских особей, появляющийся у гибридов первого поколе­ния и подавляющий признак другой родительской особи	Нормальная пигментация кожи, глаз, волос
2	Рецессивный признак	признак, не появляющийся у гиб­ридов первого поколения	Альбинизм
3	Гомозиготный организм	это организм, имеющий одинаковые аллельные гены	АА, аа; осо­би, не дающие расщепления по этому признаку
4	Гетерозиготный организм	организм, имеющий разные аллельные гены	Аа — особи, в по­томстве которых образуется расщепление по этому признаку
5	Генотип	это совокупность всех генов организма	иммунитет, группа крови, резус-фактор, таланты
6	Фенотип	это совокупность всех при­знаков и свойств данного организма	вьющиеся волосы, цвет глаз, волос, кожи
7	Наследственность	способность организма передавать свои признаки, особенности развития следующим поколениям.	Основополагающие законы наследования были открыты во второй половине XIX века Грегором Менделем. В своих знаменитых опытах Г. Мендель скрещивал различные сорта гороха, различающиеся по семи стабильно наследующимся морфологическим признакам, касающимся, главным образом, формы и окраски семян или цветков.
8	Изменчивость	свойство организма приобретать новые признаки в процессе индивидуального развития.	Наследственная - вариативность генома, то есть из-за полового размножения, кроссинговера и тд.  Модификационная - практически синоним нормы реакции. То есть изменения организма из-за условий окружающей среды. Например, худой - толстый и т.д.

2.     Генетические законы

Название закона	Краткая формулировка	В каких условиях действует	Пример, раскрывающий сущность
I правила единообразия	При моногибридном скрещивании гомозиготных особей, имеющих разные значения альтернативных признаков, гибриды являются единообразными по генотипу и фенотипу.	Гибриды первого поколения, моногибридное скрещивание гомозиготных особей	(А — желтый цвет горошин, а — зеленый цвет горошин) Р ♀AA желтые × ♂аа зеленые Типы гамет     А      а  F1 Aа желтые 100%
II расщепление	При моногибридном скрещивании гетерозиготных особей у гибридов имеет место расщепление по фенотипу в отношении 3:1, по генотипу 1:2:1.	Гибриды второго поколения, моногибридное скрещивание гетерозиготных особей	(А — желтый цвет горошин, а — зеленый цвет горошин): P ♀Aa желтые × ♂Aa желтые Типы гамет     A    a      A    a  F2 AA  желтые  Aa  желтые  75%   Aa  желтые  aa  зеленые  25%
IIIнезависимое наследственные признаки	При дигибридном скрещивании дигетерозигот у гибридов имеет место расщепление по фенотипу в отношении 9:3:3:1, по генотипу в отношении 4:2:2:2:2:1:1:1:1, признаки наследуются независимо друг от друга и комбинируются во всех возможных сочетаниях.	дигибридное скрещивание дигетерозигот	Генетическая схема закона независимого комбинирования признаков: Гаметы: ♂ AB Ab aB ab ♀   AB AABB желтые гладкие AABb желтые гладкие AaBB желтые гладкие AaBb желтые гладкие Ab AABb желтые гладкие AАbb желтые морщинистые AaBb желтые гладкие Aabb желтые морщинистые aB AaBB желтые гладкие AaBb желтые гладкие aaBB зеленые гладкие aaBb зеленые гладкие ab AaBb желтые гладкие Aabb желтые морщинистые aaBb зеленые гладкие aabb зеленые морщинистые Анализ результатов скрещивания по фенотипу: желтые, гладкие — 9/16, желтые, морщинистые — 3/16, зеленые, гладкие — 3/16, зеленые, морщинистые — 1/16. Расщепление по фенотипу 9:3:3:1. Анализ результатов скрещивания по генотипу: AaBb — 4/16, AABb — 2/16, AaBB — 2/16, Aabb — 2/16, aaBb — 2/16, ААBB — 1/16, Aabb — 1/16, aaBB — 1/16, aabb — 1/16. Расщепление по генотипу 4:2:2:2:2:1:1:1:1.

 

 

 

 

3.     Решите следующие задачи

 

№ 1. У человека карий цвет глаз доминирует над голубым. гетерозиготный кареглазый мужчина женился на голубоглазой женщине. какой цвет глаз наследуют их дети.

По закону Менделя

 

Р	♀Аа карие	×	♂aа голубые
Типы гамет	A     a		a
F	Аа карие 50%		аa голубые 50%

 

 

№ 5. Отсутствие потовых желез у людей передается по наследству как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. Не страдающий этим недостатком юноша, женится на девушке, отец которой лишен потовых желез, а мать и ее предки здоровы. Какова вероятность того, что сыновья и дочери от этого брака будут страдать отсутствием потовых желез? 

отсутствие- XaY,  XaXa

норм.-XAXA, XAY, XAXa

 

муж.-XAY

жен.-XAXa => (родители)    XaY   *    XAXA=>F1=XAXa, XAY

 

P        XAY    *    XAXa

          /     \          /       \

G     XA    Y       XA     Xa

 

F1=XAXA,XAXa,XAY,XaY

вероятность-25%(мальчики) будут страдать  отсутствием потовых желез

№ 7. Какие дети могли бы родиться от брака мужчины-гемофилика с женщиной, страдающей дальтонизмом,  в остальном имеющей благополучный генотип.

 

1)        гемофилия и дальтонизм наследуются сцепленно с полом и локализуются в Х-хромосоме;

2)        мужчина-гемофилик имеет генотип XHY, женщина-дальтоник — XDXD;

3)        соотвественно все дочери этой пары будут иметь генотип XDXH, то есть фенотипически будут здоровы, но будут носительницами и гемофилии, и дальтонизма;

4)        все сыновья этого брака будут иметь генотип XDY, и соответственно, будут дальтониками.

№ 11. Ген альбинизма является рецессивным по отношению к гену, детерминирующем нормальную пигментацию. Какова вероятность рождения альбиноса в семье, где родители альбиносы?

 

Вероятность рождения альбиноса в семье - 100%. Потому что родители не имеют гена с нормальной пигментацией. Генотип родителей аа.

№ 16. Составьте родословную семьи. Пробанд женщина с короткопалостью имеет трех братьев и сестру. Отец пробанда короткопалый. Со стороны отца дядя и одна тетя короткопалые, а вторая имеет нормальную кисть. У дяди пятеро детей из них два сына короткопалые, три дочери с нормальной кистью. Бабка по отцу короткопалая.

 

 

 

           Короткопалая женщина              Короткопалый мужчина

 

         Женщина с нормальной кистью         мужчина с нормальной кистью

 

 

 

 

 

 

 

 

4.     Определение пола. Составьте схему определения пола у потомства. Заболевание сцепленное с полом, решение простых задач (подобрать).

 

Начало изучению генотипического определения пола было положено американскими цитологами Мак-Клангом, 1906 г и Уилсоном,  1906г, а также классическими опытами немецкого генетика Корренса в том же году. Уилсон обнаружил у изучаемого вида клопов, что самки имеют 7 пар хромосом, у самцов же 6 пар одинаковые с самкой, в седьмой паре одна хромосома такая же, как хромосома самки, другая маленькая. Пара хромосом, которые у самца и самки  разные, получила название половых хромосом.  У самки две одинаковые половые хромосомы, обозначаемые как  Х-хромосомы. У самца одна Х-хромосома, другая У-хромосома. Остальные хромосомы, одинаковые у самца и самки, были названы аутосомами. У ряда других организмов гетерозиготным является не мужской, а женский пол. Особи мужского пола имеют две одинаковые половые хромосомы   ZZ, а особи женского пола ZO или ZW.   ZZ – ZW тип определения пола наблюдается у бабочек, птиц,  ZZ – ZO у ящериц, некоторых птиц. Совершенно другой механизм определения пола, называемый гаплодиплоидный, широко распространен у пчел, муравьев. У этих организмов нет половых хромосом: самки это диплоидные особи, а самцы  (трутни) – гаплоидные.  Самки развиваются из оплодотворенных яиц, а из неоплодотворенных  развиваются трутни.  Человек в отношении определения пола относится к типу ХХ – ХУ. Пол потомка зависит от того, какой спермий оплодотворит яйцеклетку. Пол с генотипом ХХ называют гомогаметным, так как у него образуются одинаковые гаметы, содержащие только Х-хромосому, а пол с генотипом ХУ- гетерогаметным, так как половина гамет содержит Х-, а половина У-хромосом   (учащиеся смотрят схему в папке).

Для генетиков очень важным является изучение сцепленного наследования.  Это явление заметил американский ученый Морган. Гены, находящиеся в половых хромосомах, называются сцепленными с полом. В Х-хромосоме имеется участок, для которого в У-хромосоме нет гомолога. Поэтому у особей мужского пола признаки, определяемые генами этого участка, проявляются даже в том случае, если они рецессивны. Это позволяет объяснить многие наследственные признаки и заболевания. У человека около 60 генов наследуются в связи с Х-хромосомой, в том числе гемофилия, дальтонизм (цветовая слепота), мускульная дистрофия, потемнение эмали зубов и т.д. и разрабатываются методы лечения ряда       наследственных заболеваний. Рассмотрим это на конкретном примере. У последнего русского царя Николая Второго в семье долгое время ждали наследника мужского пола. Наконец родился царевич Алексей, каково же было горе родителей, когда выяснилось, что он страдает неизлечимым, наследственным недугом – гемофилией. Так как царь был здоров, передать заболевание могла только мать, явившаяся носительницей данного заболевания. Женщина с нормальным цветом эмали зубов (гомозигота) вышла замуж за мужчину с темным оттенком эмали зубов (ген цвета эмали зубов сцеплен с Х-хромосомой). У них родились 4 девочки с темным оттенком эмали зубов и 3 мальчика с нормальным цветом эмали зубов. Составьте схему решения задачи. Определите, какой признак является доминантным, генотипы родителей и потомства. Если часть детей гомозиготной женщины имеют не такой признак, как у самой женщины, значит, ее гомозиготный признак рецессивный. X^a – нормальный цвет эмали зубов, X^A – темный оттенок эмали зубов. Женщина X^aX^a, мужчина X^AY.

P	XAY	x	XaXa
G	XA		Xa
	Y
F1	XAXa		YXa
	девочки  с темным  оттенком  эмали	мальчики  с нормальным цветом эмали

У канареек наличие хохолка – доминантный аутосомный признак (А); сцепленный с полом ген X^B определяет зеленую окраску оперения, а X^b – коричневую. У птиц гомогаметный пол мужской, а гетерогаметный женский. Скрестили хохлатую зеленую самку с самцом без хохолка и зеленым оперением (гетерозигота). В потомстве оказались птенцы хохлатые зеленые, без хохолка зеленые, хохлатые коричневые и без хохолка коричневые. Составьте схему решения задачи. Определите генотипы родителей и потомства, их пол. Какие законы наследственности проявляются в данном случае?

А – наличие хохолка, а – нет хохолка.

X^B – зеленое оперение, X^b – коричневое оперение.

Хохлатая зеленая самка А_X^BY

Самец без хохолка с зеленым оперение (гетерозигота) ааX^BX^b.

Среди потомства были птенцы без хохолка аа. Они получили один ген а от матери, один от отца. Следовательно, у матери должен быть ген а, следовательно, мать Аа.

P АаX^ВY x ааX^BX^b

 

	AXВ	аXВ	AY	aY
aXB	AaXВXВ самец	aaXВXВ самец	AaXBY самка	aaXBY самка
aXb	AaXВXb самец	aaXВXb самец	AaXbY самка	aaXbY самка

В данном случае проявился закон независимого наследования (третий закон Менделя).

У человека ген нормального слуха (В) доминирует над геном глухоты и находится в аутосоме; ген цветовой слепоты (дальтонизма – d) рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. В семье, где мать страдала глухотой, но имела нормальное цветовое зрение, а отец – с нормальным слухом (гомозиготен), дальтоник, родилась девочка-дальтоник с нормальным слухом. Составьте схему решения задачи. Определите генотипы родителей, дочери, возможные генотипы детей и вероятность в будущем рождения в этой скмье детей-дальтоников с нормальным слухом и глухих.

В – нормальный слух, b – глухота.

X^D – нормальное зрение, X^d – дальтонизм.

Мать страдает глухотой, но имеет нормальное цветовое зрение bbX^DX^_.
Отец с нормальным слухом (гомозиготен), дальтоник BBX^dY.

Девочка-дальтоник X^dX^d получила одну X^d от отца, а вторую от матери, следовательно мать bbX^DX^d.

 

Дочь BbX^dX^d. Вероятность рождения детей-дальтоников = 2/4 (50%). Все они будут иметь нормальный слух, вероятность рождения глухих = 0%.

 

5.     Изменчивость.

Закономерности изменчивости. Сравните наследственную и ненаследственную изменчивость.

 

Изменчивость бывает ненаследственной и наследственной. Ненаследственные, или модификационные (от лат. modificatio – изменение), изменения не связаны с изменением генов, хромосом, генотипа в целом и возникают под влиянием факторов среды. Эти изменения в большинстве случаев носят массовый характер и по наследству не передаются. Это означает, что одинаковые изменения возникают у всех особей, подвергающихся действию определенного фактора. Если фактор, вызвавший данное изменение, перестает действовать, то изменение (например, загар, появляющийся под яркими лучами солнца) может исчезнуть. Развитие каждого организма, формирование признаков определяются его генотипом. Но и факто ры внешней среды – температура, влажность, освещенность, количество и качество пищи – оказывают большое влияние на развитие организма. Будет ли корова высокоудойной, зависит как от ее генотипа, так и от ухода и кормления. Сиамские котята, растущие на холоде, темнее котят, живущих в теплом помещении. Главный фактор, определяющий развитие того или иного признака у организма, – генотип. Однако степень проявления признака зависит и от внешних факторов среды. Например, в соответствии с генотипом высокорослый горох может достичь высоты 180 см. Но для этого необходима хорошая освещенность, влажность, плодородная почва. При отсутствии оптимальных условий растение остается низкорослым. Следовательно, фенотип формируется под влиянием как генотипа, так и условий среды обитания. Различные признаки одного и того же организма изменяются в разной степени под влиянием факторов среды обитания: одни сильнее, а другие слабее. Например, удои молока у коров увеличиваются при хорошем кормлении и уходе, но жирность его при этом почти не изменяется.

 

 Охарактеризуйте модификационную изменчивость, свойство модификаций.

 

Любой признак может изменяться лишь в определенных пределах. Пределы модификационной изменчивости признака называют его нормой реакции. Норма реакции у одних признаков узкая, у других широкая. Узкая норма реакции, или небольшие границы изменчивости, характерна для качественных признаков, таких, как цвет глаз, рисунок на пальцах у человека, а широкая норма реакции – для количественных признаков, таких, как рост, масса семян у растений. Причем чем шире норма реакции признака, тем больше у организма возможностей для приспособления к условиям среды обитания. Так, генотипы большинства особей одной популяции сходны. Однако особи сильно различаются по фенотипу. Например, деревья различаются по высоте, размеру кроны и т. д. Это связано с тем, что растения со сходным генотипом развиваются в условиях разной влажности, освещенности, состава почвы. Все листья одного дерева имеют одинаковый генотип, однако они отличаются по фенотипу, например по размерам. Частота встречаемости листьев разного размера неодинакова.

Как показали наблюдения, наиболее часто встречаются листья со средним выражением признака. Объясняется это тем, что листья развиваются в различных условиях. Мелкие листья формируются в неблагоприятных условиях, например при плохой освещенности и недостаточной влажности и т.д. Самые крупные листья развиваются в наиболее благоприятных условиях. Однако как очень благоприятные, так и совсем неблагоприятные условия среды в природе наблюдаются редко. Растения, как правило, испытывают различные воздействия: одни благоприятствуют развитию признака, другие – угнетают его. Поэтому большинство особей оказывается примерно в сходных условиях и обладает средней степенью выраженности признака. Чем разнообразнее условия среды, а, следовательно, и сочетание ее факторов, тем шире модификационная изменчивость.

Знания о закономерностях модификационной изменчивости широко используют на практике. Известно, что фенотип особи – это результат взаимодействия генотипа и факторов внешней среды. Следовательно, изменение условий среды может влиять на фенотип. Например, при соблюдении норм кормления и содержания животных можно увеличить их продуктивность, получить от них больше шерсти, мяса, молока. За счет дополнительного освещения растений в теплицах, улучшения минерального питания, водоснабжения можно повысить урожаи овощей.

 

Охарактеризуйте мутационную изменчивость, виды мутаций.

 

Термин "мутация" восходит к латинскому слову "mutatio", что в буквальном переводе означает - изменения или перемена. Мутационная изменчивость обозначает устойчивые и явные изменения генетического материала, что выводится в наследственные признаки. Именно это является первым звеном в цепочке формирования наследственных болезней и патогенеза. Данное явление стало активно изучаться только во второй половине 20-го века, а в настоящее время всё чаще можно слышать, что мутационная изменчивость должна изучаться, так как знание и понимание данного механизма становится ключевым для преодоления проблем человечества. Существует несколько видов мутаций в клетках. Их классификация зависит от разновидности самих клеток. Генеративные мутации происходят в половых клетках, также существуют гаметические клетки. Любые изменения наследуются и зачастую обнаруживаются в клетках потомков, от поколения к поколению передаётся ряд отклонений, которые в итоге становятся причиной заболеваний. Соматические мутации относятся к неполовым клеткам. Их особенность в том, что они проявляются только у того индивида, у которого появились. Т.е. изменения не передаются по наследству другим клеткам, а только при делении в одном организме. Соматическая мутационная изменчивость проявляется заметней тогда, когда она начинается на ранних стадиях. Если мутация случается на первых стадиях дробления зиготы, то возникнет больше клеточных линий с отличными друг от друга генотипами. Соответственно, уже больше клеток будет нести мутацию, такие организмы называются мозаичными. Уровни наследственных структур Мутационная изменчивость проявляется в наследственных структурах, отличающихся разным уровнем организации. Мутации могут происходить на генном, хромосомном и геномном уровнях. В зависимости от этого изменяются и виды мутационной изменчивости.

Генные изменения затрагивают структуру ДНК, в результате чего она меняется на молекулярном уровне. Такие изменения в некоторых случаях никак не влияют на жизнеспособность белка, т.е. функции никак не меняются. Но в других случаях могут происходить дефектные образования, что уже прекращает способность белка выполнять свою функцию. Мутации на хромосомном уровне уже несут более серьёзную угрозу, потому что они влияют на формирование хромосомных болезней. Результатом такой изменчивости являются изменения в структуре хромосом, а здесь уже задействовано сразу несколько генов. Из-за этого может изменяться обычный диплоидный набор, что в свою очередь может в целом повлиять и на ДНК. Геномные мутации также как и хромосомные могут стать причиной формирования хромосомной болезни. Примеры мутационной изменчивости на этом уровне - анеуплоидия и полиплоидия. Это увеличение или уменьшение числа хромосом, которые для человека чаще всего оказываются летальными. К геномным мутациям относится трисомия, означающая наличие трёх гомологических хромосомы в кариотипе (увеличение количества). Такой отклонение приводит к формированию синдрома Эдвардса и синдрома Дауна. Моносомия означает наличие только одной из двух гомологических хромосом (уменьшение количества), что практически исключает нормальное развитие эмбриона. Причиной возникновения подобных явлений становятся нарушения на разных стадиях развития половых клеток. Происходит это в результате анафазного отставания - гомологические хромосомы при делении клетки движутся к полюсам, и одна из них может отставать. Также существует понятие "нерасхождение", когда хромосомы не смогли разделиться на стадии митоза или мейоза. Результатом этого становится проявление нарушений разной степени тяжести.

 Изучение данного явления поможет разгадать механизмы и, вероятно, даст возможность предсказывать и влиять на эти процессы.

Сделайте выводы о значении модификационной и мутационной изменчивости для жизни человека.

Большинство мутаций – вредные. Мутации поставляют материал для естественного отбора, а уже ЕО приспосабливает организмы к условиям. Модификации – это приспособительнаяизменчивость, потому что они соответствуют окружающей среде. Пример мутаций: тысячи лет подряд в результате мутаций рождались темные березовые пяденицы, они были более заметны на белом фоне (неприспособительная), поэтому погибали.

Пример модификаций: загар помогает коже задерживать ультрафиолетовый свет (приспособительная).

 

6.     Генетика человека

 

Приведите основные методы генетики человека, кратко их охарактеризуйте.

 

Основные методы изучения генетики человека: генеалогический; близнецовый; цитогенетический метод; биохимический метод; популяционно-статистический метод; молекулярно-генетические методы.

Генеалогический метод основан на составлении родословной человека и изучении характера наследования признака. Суть его состоит в установлении родословных связей и определении доминантных и рецессивных признаков и характера их наследования. Особенно эффективен этот метод при исследовании генных мутаций. Этот метод используется для диагностики наследственных заболеваний и медико-генетического консультирования. По характеру наследования определяется вероятность рождения ребенка с генетическими аномалиями.

Близнецовый метод основан на изучении фенотипа и генотипа близнецов для определения степени влияния среды на развитие различных признаков. Этот метод в 1876 г. предложил английский исследователь Ф. Гальтон для разграничения влияния наследственности и среды на развитие различных признаков у человека.Близнецовый метод позволяет определить степень проявления признака у пары, влияние наследственности и среды на развитие признаков. Все различия, которые проявляются у однояйцевых близнецов, имеющих одинаковый генотип, связаны с влиянием внешних условий. Таким образом, близнецовый метод позволяет выявить роль генотипа и факторов среды в формировании признака, для чего изучаются и сравниваются степени сходства (конкордантность) и различий (дискордантность) монозиготных и дизиготных близнецов. Цитогенетический метод заключается в микроскопическом исследовании структуры хромосом и их количества у здоровых и больных людей. Из трех типов мутаций под микроскопом могут обнаруживаться лишь хромосомные и геномные мутации. Биохимический метод основан на изучении характера биохимических реакций в организме, обмена веществ для установления носительства аномального гена или уточнения диагноза. Заболевания, в основе которых лежит нарушение обмена веществ, составляют значительную часть генной наследственной патологии. К ним относятся сахарный диабет, фенилкетонурия (нарушение обмена фенилаланина), галактоземия (нарушение усвоения молочного сахара) и другие. Этот метод позволяет установить болезнь на ранней стадии и лечить ее.

Популяционно-статистический метод дает возможность рассчитать в популяции частоту встречаемости нормальных и патологических генов, определить соотношение гетерозигот – носителей аномальных генов. С помощью данного метода определяется генетическая структура популяции (частоты генов и генотипов в популяциях человека); частоты фенотипов; исследуются факторы среды, изменяющие генетическую структуру популяции. В основе метода лежит закон Харди–Вайнберга, в соответствии с которым частоты генов и генотипов в многочисленных популяциях, обитающих в неизменных условиях, и при наличии панмиксии (свободных скрещиваний) на протяжении ряда поколений остаются постоянными. Вычисления производятся по формулам: р + q = 1, р2 + 2pq + q2 = 1. Используя этот метод, можно также определять частоту носителей патологических генов. Молекулярно-генетические методы. В последние годы уровень развития современной генетики позволяет широко использовать молекулярные методы для изучения молекулярных основ наследственности и изменчивости организмов, химической и физико-химической структуры генетического материала, его функций.

 

Составьте родословную.

Охарактеризуйте особенности генных заболеваний. Приведите примеры.

Классифиция генных болезней: по типу наследования генные болезни делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.; в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс генные болезни делятся на нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и др.; по характеру метаболического дефекта генные болезни делятся на болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.; самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови

Охарактеризуйте особенности хромосомных заболеваний. Приведите примеры.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут кхромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979). Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге­нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целоймоносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), посколькубольшинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов иплодов. Следу­ет, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетель­ствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свы­ше 99%. Причина гибелизародышей с моносомией X в одном слу­чае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных заро­дышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных ле­тальных генов на единственной Х-хромосоме. Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9,13,14,18,21 и 22 хромосо­мам. Наибольшая частота хромосомных нарушений -до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1,5,6,11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите­лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески повсем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро­вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом

Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерас­хождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких слу­чаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мо­заичного клона.

Основными диагностическими признаками данного синдрома яв­ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас­сивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры су­ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мо­чевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки серд­ца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз­вития. Прогноз физического, психического развития и жизни небла­гоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет.

Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В осно­ве этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бла­стулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цито­генетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Му­тации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко. Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные гла­за, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо­кое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низ­кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внут­ренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудис­той системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного трак­та. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погиба­ют в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций. Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни. Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Ос­новными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14. Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающийлоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная груд­ная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из поро­ков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой сис­темы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерма­тозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако отмечены больные в возрасте 13,5 лет.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не обнаружено. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почекчаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными порока ­миразвития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречаю­щийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомиеи 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 - нерасхождениетомологичных хро­мосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Несмотря на интенсив­ное изучение синдрома причинынерасхождения хромосом до насто­ящего времени не ясны. Этиологически важными факторами счита­ются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков син­дрома, является область 21 q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом. Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново­рожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляю­щей 50%, встречаются мозаичныеформы, делеции длинного и ко­роткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY состав­ляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевс­кого-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: на­низм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб­разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин­фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Ин­теллектуальное развитие в пределах нормы.

Синдром полисомии Х-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек. Цитогенетическивыявляются фор­мы 47,ХХХ, 48.ХХХХ и 49.ХХХХХ. С увеличением числа X хромосо­мы нарастает степень отклонений отнормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, анома­лии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47.ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физи­ческое ипсихическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется нерегулярный менструальный цикл и вторичная аменорея, однако они могут иметь потомство.

Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме­чены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинеко­мастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хруп­ким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бес­плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычноони высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синд­роме имеются некоторые особенности поведения: склонность к аг­рессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом. Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году. Популяционная частота 1 на 100000. Цитогенетическиобуслов­лен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы. Наследствен­ная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутация­ми de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы. Критической об­ластью, ответственной заформирование основных признаков синдрома, является сегмент 4р16. Основными клиническими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроце­фалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, маленький рот сопущенными уголками рта. Уши крупные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Часто встречаются расщели­ны губы и неба. У мальчиков встречаются гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков - поликистоз почек и поражение сердечно-­сосудистой системы. Ведущим клиническим признаком является за­держка психомоторного развития.

Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000.  Цитогенетическиевариан­ты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое зна­чение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены коль­цевые хромосомы 5, мозаичныеформы, а также транслокации меж­ду коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания яв­ляются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия.

Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногда встречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отме­тить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляют­ся более отчетливо. Продолжительность жизни зависит оттяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастич­ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс­локации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части ко­роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболе­вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи­чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна­руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри­ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%

Синдром Альфи (синдром 9р-). Впервые описан в 1973 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: частичная делеция короткого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансиро­ванные транслокации, однако во всехслучаях наблюдается потеря сегмента 9р22. Диагностическими признаками заболевания являют­ся: тригоноцефалия, резковыступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, маленький рот с большой верхней губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным за­витком. Шея короткая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног длинные, с дополнительными сгибательнымискладками; ногти широкие, выпуклые, квадратной формы. У девочек выражена гипоп­лазия малых и больших половых губ, умальчиков - гипоплазия мо­шонки и полового члена. Из пороков внутренних органов отмечено поражение сердечно-сосудистой системы и гидронефроз почек. Ум­ственная отсталость в стадии имбецильности, реже - дебильности. Похарактеру больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный. Синдром Орбели (синдром 13q-). Описан в 1962 году. Цитоге­нетические варианты могут быть различны. Наиболее частовстре­чаются кольцевая хромосома 13, реже - простые делеции, но во всех случаях наблюдается утрата сегмента 13q14. Дети с синдромом Ор­бели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностически­ми признаками заболевания являются: микроцефалия с признаками краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая перено­сица; гипертелоризм, эпикант; маленький подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и стра­бизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца ки­сти и 1 пястной кости, клинодактилией. Из внутренних пороковраз­вития наблюдаются ВПС, нарушение поворота кишечника, гипопла­зия и поликистоз почек. Встречается атрезия ануса. У мальчиков выражен крипторхизм, гипоспадия. Больные отличаются резким от­ставанием в физическом и психическом развитии. Умственная от­сталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с грубыми по­роками умирают до года, хотя отмечены пациенты в возрасте стар­ше 40 лет.

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синд­ром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор­мы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон­кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо­женные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Харак­терно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-­сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи­ческом развитии.

Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цито­генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо­заичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот "карпа", тон­кая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.

Синдром 18q-. Описан в 1964 году. Цитогенетически представ­лен делециеи длинного плеча 18 хромосомы. Типичнымипризнака­ми заболевания являются: микроцефалия, гипоплазия средней час­ти лица, глубоко посаженные глаза, рот "карпа", профиль лица плос­кий или вогнутый. Характерно высокое небо или его расщелина, де­формированные ушные раковины сатрезией или сужением наруж­ных слуховых каналов. Аномалии глаз включают нистагм, страбизм, глаукому, эпикант, атрофию зрительных нервов. У мальчиков отме­чен крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки, удевочекгипоплазия малых половых губ. Из пороков внутренних органов встре­чаются пороки сердца, реже - почек. Умственная отсталость, как пра­вило, глубокая и наблюдается в 100% случаев. Типичны изменения дерматоглифики: избыток завитков на пальцах и поперечная ладон­ная складка.

Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синд­ром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде­лециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси­ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде "полицейской фуражки", аномалии зу­бов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречают­ся короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бед­ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные от­стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.

Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци­тогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены моза­ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при­знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна­камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо­лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдают­ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч­ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.

Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель­ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз­личны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хро­мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом­ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос­тическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза ("глаза лани"), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, от­мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син­дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от­сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, на­рушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, вязанных с микроструктурными аномалиями хромосом. В последнее время клинико-цитогенетические исследования ста­ли опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анали­за, позволившее подтвердить предположение о существовании мик­рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз­можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу­чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли­чительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдро­мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи­ей, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик­роструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микрострук­турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло­качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).

Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома. Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразный нос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие бро­ви, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезыва­ния и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко располо­женные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекра­щается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задер­жка речевого развития.

Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует­ дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является нали­чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология раз­вития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный. Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген "инсулиноподобного фактора роста II типа", при дупликации которого обра­зуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков син­дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.

Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония,  умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия). Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли­хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.

Первое наблюдение о связи данного синдрома с хромосомным нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler ссоавторами, которые обнаружили у пациента с синдромом Прадера-Вилли транс­локацию одной из хромосом группы D. После внедрения методов диф­ференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестрой­ку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это на­блюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Mageniset al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнару­жены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою проис­хождения.

Объяснить цитогенетические находки при Прадера-Вилли синд­роме удалось с помощью молекулярно-генетическогоанализа кри­тической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестрой­ки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типич­ное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического про­цесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерно­го рибонуклеопротеина (англ. - Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критичес­кой области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдро­ма Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосо­мы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данногозаболе­вания.

Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы"). Опи­сан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: нео­бычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнско­го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдро­мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро­дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачествен­ной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числавсех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой ус­тановлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сег­мента 13q14. Кроме микроделеции встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транс­локации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому. Не отмечено кор­реляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возра­сте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрач­ков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сет­чатки, вторичная глаукома. В1986 году в критическом сегменте 13q14 обнаружен ген-супрессор опухоли RB1, который явился первым ан­тионкогеном, обнаруженным у человека.

Синдром Миллера-Диккера. Описан в 1963 году. Наиболее важ­ным диагностическим признаком является микроцефалия. Уболь­ных отмечается высокий лоб, суженый в височных областях, анти­монголоидный разрез глаз, рот рыбы, гипертелоризм, микрогнатия, имеется поперечная ладонная складка и низкопосаженные дефор­мированные ушные раковины. Описаныврожденные пороки сердца агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, паховые гры­жи. На аутопсииобнаруживается лиссэнцефалия - отсутствие бо­розд и извилин в больших полушариях головного мозга. Выявляется также недоразвитие серого вещества мозга. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте. Цитогенетически характеризу­ется микроделецией в 17-й хромосоме, сегмента 17р13.3.

Синдром Вильямса (лицо "эльфа"). Описан в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больныхс дан­ным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при кото­рой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах - 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном с помощью молекулярно-цитогенетических методов исследования. Основными диагностическими при­знаками синдрома являются: необычное лицо, эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микроге­ния. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Ум­ственная отсталость различной степени, разнообразные психичес­кие нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяже­ляется.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью. Ранее считалось, что ДНК хромосом эукариот достаточно стабиль­на и изменяется лишь в результате весьма редких мутационных со­бытий. Однако к настоящему времени установлены новые типы из­менчивости генома, отличающиеся почастоте и механизмам от обыч­ного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринс­ких хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спон­танных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у боль­ных с анемией Фанкони, а повышеннаячастота СХО была обнаруже­на при синдроме Блюма. В1968 году было установлено, что пигмен­тная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана снарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением. В настоящее время известно около полутора десятков моноген­ных нозологических форм, связанных с повышенной ломкостью хро­мосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышаетсяобщая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего свя­зан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репара­ции ДНК.

Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хро­мосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти бо­лезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состо­яния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко на­блюдается умственная отсталость. Помимо мутаций генов репарации ДНК в основеболезней с хромосомной нестабильностью могут ле­жать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структу­ры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к бо­лезням с нестабильностью числа хромосом. В качестве такой са­мостоятельной группы моногенных болезней можно выделить ред­кие патологические состояния, указывающие на неслучайный, на­следственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках входе эмбриогенеза. При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть не­сколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессив­ным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения втом, что большинство подобного рода мутаций явля­ются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно лег­кие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что ука­занные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных ге­нов, проведение цитогенетического исследования у больных с подо­зрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с нестабильностью числа хромосом
Синдром Ротмунда-Томсона (MIM 268400). Характеризуется врожденной пойкилодермией (телеангиэктазия игиперпигментация кожи разных оттенков), ювенильной катарактой, врожденными дефек­тами костей, контрактурами мягкихтканей, аномалиями роста волос гипогонадизмом, гиподонтией, анемией и остеогенными саркомами. У таких больныхчасто отмечается соматический мозаицизм по трисомии хромосомы 8 в небольшом проценте клеток.

Мозаичная смешанная анеуплоидия с микроцефалией (MIM 257300). Характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью и задержкой роста. При цитогенетическом анализе в лимфоцитах и фибробластах выявляется мозаицизм поразным хромосомам (чаще трисомии) вследствие нерасхождения или анафазного отставания хромосом. Описаны каксемейные случаи, так и отдельные больные с мозаицизмом одновременно по нескольким хромосомам набора.

Заболевания с нестабильностью структуры хромосом
Синдром Блюма (MIM 210900). Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес прирождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сест­ринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число непревышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнару­живаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованномна 19 хро­мосоме- 19q 13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегмен­те 15q26.1.

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1941 году. Популяционная частота 1 на 30000. Основными диагностическими признаками являются: мозжечковая атаксия, телеангиэктазии на конъюктиве, открытых участках тела и слизистой оболочке твердого и мягкого неба, нистагм, иммунодефицит, склонность к злокачествен­ным новообразованиям. Больные часто погибают от легочных инфек­ций. Цитогенетически у большинства больных обнаруживается по­вышенный уровень спонтанных хромосомных аберраций, атакже повышена частота транслокаций с преимущественным вовлечением хромосом 7 и 14. Синдром Луи-Бар имеет несколько комплементационных групп (А, С, D и E-MIM 208900,208905,208910 и 208920 соответственно), картированных всегменте 11q22.3, которые могут быть связаны либо с внутригенными мутациями, либо с мутациями отдельных генов, кластеризованных в данном сегменте.
Анемия Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основныедиагностические при­знаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и под­мышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых орга­нов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественны­ми хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. кли­нически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Су­ществует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) - локализа­ция гена неизвестна; С (MIM 227645) - 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Описано в 1904 году. Основными диагностическими призна­ками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, ка­таракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется кле­точнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром Робертса (MIM 268300). Описан в 1919 году. Основ­ными диагностическими признаками являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), наиболее часто от­сутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нор­мы. Кроме того, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные рако­вины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рожда­ются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенети­чески характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кро­ме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с поте­рей разных хромосом, а также повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что свидетельствует о том, что синдром Робертса является "митотическим мутантом".

Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome - NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризую­щееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, им­мунодефицитом, пятнами цвета "кофе с молоком" на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположен­ностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной час­тотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хро­мосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК.

Синдром ICF. Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злока­чественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется не­стабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромо­сом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвя­щихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мута­ция этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохромати­ческих районах, что и приводит к нестабильности этих участков гено­ма, выявляемой на хромосомном уровне.

Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приво­дить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высо­кая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12.

Птицеголовая карликовость или синдром Секеля. Заболе­вание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций. Рассмотренные выше заболевания проявляются повышенной ча­стотой хромосомных аберраций, которые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сег­ментов. Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная приро­дакоторых только сейчас начинает проясняться.

Синдром ломкой Х-хромосомы. Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возни­кающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромо­сомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В1969 году американский иссле­дователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умствен­ной отсталостью, обнаружил наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость яв­ляется ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефици­томфолиевой кислоты. Фрагильный сайт при этом синдроме полу­чил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широ­кое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, пло­хая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гипер­растяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Отно­сительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков, а 30% больных не имеют макроорхидизма.

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические при­знаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмитте­рами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, ко­торый становится экспрессируемым в последующих поколениях. Кро­ме того, имеется 2 типа женщин - гетерозиготных носителей мутант­ного гена:

а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома;

б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных муж­чин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев.

Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, ко­торая переходит в полную мутациювторая форма при прохожде­нии через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжело­го проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитиеданного забо­левания. Ген получил название FMR1. Было установлено, что в основе кли­нических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных людей чис­ло этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообраз­ного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов. Показано, что экс­пансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она за­метно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Важно от­метить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза Кроме ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти длинного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка - FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный не­далеко от сайта FRAXA, выявляется с частотой 1-2% у нормальных лиц и может приводить к ложно-позитивной диагностике синдрома.